INSULINE

INSULIN (van Lat Insula - eiland), een hormoon geproduceerd in de pancreas-b-cellen van de eilandjes van Langerhans. Het menselijke insulinemolecuul (molecuul M. 5807) bestaat uit twee peptideketens (A en B) verbonden door twee disulfidebruggen; de derde disulfidebrug bevindt zich in keten A (zie de formule van letters, zie de benaming in artikel Aminozuren).

En nsuline werd aangetroffen in alle gewervelde dieren. In grote zoogdieren verschillen insulinemoleculen in aminozuursamenstelling alleen op posities 8, 9 en 10 van keten A en op positie 30 van keten B (zie tabel). Bij vissen, vogels en knaagdieren zijn de verschillen in insulinestructuur aanzienlijk.

Wat is de chemische formule en structuur van insuline?

De structuur van wetenschappers met insuline-interesse sinds de ontdekking ervan. Talloze experimenten in deze richting zijn begonnen door zijn ontdekkers Frederick Banting en Charles Best.

Tegelijkertijd probeerden wetenschappers de exacte chemische formule van het geselecteerde hormoon vast te stellen, waardoor het chemisch kon worden gesynthetiseerd.

Als we wat vooruit kijken, moet gezegd worden dat de structuur van insuline zo complex is dat het niet beschreven kan worden met slechts één chemische formule. Maar dit betekent niet dat de chemische structuur van insuline nog steeds niet bekend is, helemaal niet. Praktisch alles is vandaag bekend over deze stof, maar de studie en het onderzoek ervan worden niet als voltooid beschouwd, en wetenschappers in bijna alle ontwikkelde landen besteden veel aandacht aan de ontwikkeling van nieuwe technologieën voor de synthese van dit onmisbare hormoon, evenals de verbetering van methoden voor de behandeling van diabetes.

Tegenwoordig is bekend dat insuline is opgebouwd uit aminozuren en een zogenaamd peptidehormoon is. De structuur van zijn molecuul omvat gelijktijdig twee polypeptideketens. Op hun beurt zijn aminozuurresiduen betrokken bij de vorming van ketens. Hun aantal is 51. De structuur van de polypeptideketens is echter niet symmetrisch, zoals vaak het geval is in organische verbindingen. Wetenschappers hebben ontdekt dat de chemische formule van insuline zich bevindt in ketens, die voorwaardelijk "A" en "B" worden genoemd.

Apotheken willen nogmaals diabetici contant maken. Er is een verstandige, moderne Europese drug, maar ze houden zich er stil over. Dat is het.

Een kenmerkende eigenschap van de keten "B" is de intrede in de samenstelling van 30 aminozuurresten en de keten "A" 21 aminozuurresidu. In dit geval zijn beide ketens onderling verbonden door drie bruggen bestaande uit disulfieten.

Momenteel kun je een exact antwoord krijgen op de vraag wat insuline is, en de structuur ervan met mijn eigen ogen bekijken, met behulp van het ruimtelijk schema dat door wetenschappers is ontwikkeld. U kunt het via de relevante zoekopdracht op internet vinden. Het diagram laat duidelijk zien dat de ketens van het molecuul mobiel zijn. Ze kunnen hun positie in de ruimte, kronkelen en inpakken veranderen. Een dergelijke structuur treedt alleen op in moleculen van bijzonder actieve biologische verbindingen, die in principe dit hormoon zijn.

Opgemerkt moet worden dat de structuur en chemische samenstelling van insuline van verschillende dieren en mensen niet hetzelfde is. Het belangrijkste verschil betreft aminozuurresiduen. Het dichtst bij een persoon is een hormoon geproduceerd door het lichaam van het varken. Het bestaat uit 50 aminozuurresiduen hetzelfde als bij mensen en slechts één is anders. Het gaat over alanine bij varkens en threonine bij de mens. Wat betreft de chemische structuur van insuline-os, zijn er drie aminozuren die niet samenvallen met mensen.

Het is vanwege zijn unieke structuur en chemische structuur dat insuline de mogelijkheid heeft om de belangrijkste stoffen die bij glycolyse betrokken zijn te activeren. Als resultaat van dit proces verwerven levercellen het vermogen om glycogeen te produceren, wat uiteindelijk leidt tot de productie van vetzuren en de synthese van eiwitten en vetten in het lichaam van levende wezens.

Maar dit is niet het einde van het effect en de betekenis van dit bijzonder belangrijke hormoon in het lichaam. Opgemerkt moet worden dat de aanwezigheid en deelname aan metabole processen de vernietiging van eiwitweefsels en vet onderdrukt, en het ontbreken of volledige afwezigheid verandert in een echte tragedie voor mensen en veroorzaakt de ontwikkeling van diabetes.

Het was de studie van de structuur van insuline, de samenstelling ervan en de bereiding van een chemische formule die het mogelijk maakte om het te verkrijgen in een hoeveelheid die voldoende was om patiënten met diabetes te behandelen, terwijl miljoenen levens werden gered.

Ik leed al 31 jaar aan diabetes. Nu gezond. Maar deze capsules zijn niet toegankelijk voor gewone mensen, apotheken willen ze niet verkopen, het is niet rendabel voor hen.

Insuline - de meest populaire
XX eeuw molecuul

In de geschiedenis van de scheikunde deden zich in hun drama gebeurtenissen voor die overeenkwamen met de bestorming van een onneembare top, die onafhankelijke klimmers gelijktijdig probeerden op te stijgen langs verschillende routes. Dit alles gaat samen met de situatie van de concurrentie - wie zal als eerste naar de top klimmen?

De volgende discussie richt zich op de synthese van insuline - een gebeurtenis die een belangrijke prestatie is geworden in de chemische wetenschap. Net zoals voor de top van de top, creëerden de klimmers de basis-, tussen- en aanvalskampen, de synthese van insuline was goed voorbereid, maar niet door degenen die de top wilden veroveren, maar door het solide werk van de voorgangers van de onderzoekers. We kunnen vol vertrouwen zeggen dat de creatie van het bronhoofdstad niet minder indrukwekkend is dan de daaropvolgende aanval. Insuline kan met recht de populairste molecule van de twintigste eeuw worden genoemd; De namen van zeven (!) Nobelprijswinnaars worden geassocieerd met het onderzoek van deze stof.

Levensreddend eiwit

In het midden van de XX eeuw. insuline was een van de meest intensief bestudeerde stoffen. De reden is dat het mogelijk was om de oorsprong van een van de meest ernstige ziekten te verklaren - diabetes. Een ziekte treedt op wanneer het lichaam niet genoeg hormoon * insuline heeft. Insuline triggert processen die glucose (suiker) aan de cellen leveren en stimuleert ook intracellulaire mechanismen die de absorptie van glucose mogelijk maken.

Bij gebrek aan insuline wordt glucose niet door de cellen geconsumeerd, het hoopt zich op in het bloed en begint via de nieren de urine binnen te dringen. Verhoogde bloedglucose en de uitscheiding ervan in de urine leidt tot gewichtsverlies, overmatig urineren, constant gevoel van sterke dorst en honger. Het lichaam probeert te compenseren voor het tekort aan calorieën dat het verliest in de urine in de vorm van glucose en begint vetopslag en weefselproteïnen (voornamelijk spierweefsel) te gebruiken. Er zijn vermoeidheid, slaperigheid, misselijkheid, metabolische processen zijn verstoord, wat kan leiden tot diabetische coma en, indien onbehandeld, tot de dood leidt.

Diabetes wordt gevonden in de bevolking van alle landen en tussen alle rassen. De vroegste beschrijving van deze ziekte werd ongeveer 3000 jaar geleden gemaakt in het oude India. Gedetailleerde symptomen van de ziekte (overmatig plassen, overmatige dorst en gewichtsverlies) zijn beschreven in I c. BC De ziekte heeft zijn naam te danken aan de Griekse diabetes, wat betekent 'doorstroming, doorgang' (wat betekent overmatig urineren).

Systematische studie van deze ziekte duurde meer dan een eeuw. In de zeventiende eeuw. Engelse arts T. Willis vestigde de aandacht op het feit dat urine bij patiënten met dergelijke symptomen een zoete smaak heeft (alleen een echte wetenschapper zou een dergelijke analyse kunnen uitvoeren). Het beeld begon op te helderen na de experimenten van de Franse fysioloog Claude Bernard (1813-1878), waarin hij honden met een verwijderde pancreas waarnam. Zijn experimenten werden in 1889 voortgezet door de Duitse fysiologen Josef von Mehring en Oskar Minkowski. Ze verwijderden de pancreas bij honden operatief en toen zagen ze een sterke stijging van de glucoseconcentratie in het bloed, het uiterlijk ervan in de urine en andere tekenen van diabetes. Zo hebben ze experimenteel bewezen dat er een verband bestaat tussen de alvleesklier en diabetes.

D. McLeod
(1876-1935)

Sommige fysiologen hebben gesuggereerd dat de alvleesklier een stof produceert die de opname van glucose in het lichaam bevordert. In 1916 noemde de Duitse fysioloog Charpy-Schafer deze hypothetische substantie insuline (van de Latijnse insula, een eilandje, omdat de duidelijk waargenomen groepen van alvleeskliercellen op dit punt Langerhans-eilandjes werden genoemd). Toen was het slechts een veronderstelling, die later volledig werd bevestigd.

F.Banting
(1891-1941)

In 1921 slaagden drie Canadese onderzoekers - hoogleraar fysiologie aan de universiteit van Toronto (Canada), John MacLeod, chirurg Frederick Banting en arts-fysioloog Charles Best erin insuline te isoleren uit de pancreas van proefdieren. De eerste experimenten met de introductie van het verkregen medicijn bij honden met een verwijderde pancreas toonden een significante afname in bloedsuikerspiegel bij dieren en een verbetering van het klinische beeld.

H. Beste
(1899-1978)

Op 11 januari 1922 (een belangrijk feit in de geschiedenis van de wereldgeneeskunde), werd een schonere en meer actieve insuline geïntroduceerd bij de eerste patiënt - een tiener die leed aan ernstige diabetes. Na het verkregen positieve effect werden vergelijkbare tests uitgevoerd bij verschillende andere patiënten. Er was een nieuwe richting in de medische wetenschap - hormoontherapie.

In 1923 kregen McLeod en Banting de Nobelprijs voor de fysiologie en geneeskunde "voor de ontdekking van insuline". Best was niet opgenomen in de lijst met geslaagde kandidaten en Banting gaf hem de helft van het ontvangen geld (een gebaar dat een echte wetenschapper waardig is).

In 1926 werd massaproductie van insuline vastgesteld. Vele duizenden diabetici, eerder gedoemd tot de dood, werden gered en konden een relatief normaal leven leiden door regelmatig medicijnen in te nemen.

Van medicijnen tot scheikunde

Fysiologen MacLeod en Banting behandelden patiënten met een extract van de alvleesklier van dieren. Chemici zijn echter altijd geïnteresseerd geweest in hoe een bepaalde verbinding is ingedeeld. De insuline in kristallijne vorm kon voor het eerst in 1926 worden opgenomen. G. Abel. Het was dankzij zijn werk dat de industriële productie van het medicijn werd beheerd. Abel bepaalde ook de samenstelling van insuline, het werd duidelijk dat de stof een eiwitmolecuul is. Vanaf dit moment worden insulinestudies vanuit de geneeskunde overgebracht naar het vakgebied van de chemie, meer precies in de handen van biochemici.

F.Senger
(1918)

Alle bovengenoemde werken hebben een cruciale fase voorbereid, die het mogelijk maakte om uit te zoeken hoe het molecuul is gerangschikt, wat de aandacht van zoveel onderzoekers trok. Dit probleem werd opgelost door de Amerikaanse biochemicus Frederick Senger. Aanvankelijk ontwikkelde hij een methode voor het identificeren van terminale aminogroepen in een eiwitmolecuul door deze te behandelen in een alkalisch medium met dinitrofluorbenzeen (later werd deze methode klassiek). Vervolgens demonteerde hij letterlijk het gehele insulinemolecuul en bepaalde hij de samenstelling van de aminozuren die werden verkregen met behulp van de modernste methoden - elektroforese ontwikkeld door A.Tizelius (Nobelprijs, 1948) en chromatografie verbeterd door A. Martin en R.Sing (Nobelprijswinnaars, 1952) g). Het vaststellen van de aminozuren waaruit het eiwitmolecuul is verzameld, is echter slechts de helft van het werk en minder ingewikkeld. Het belangrijkste ding - om hun volgorde in de keten te achterhalen.

Sanger ontwikkelde een plan volgens welke hij met behulp van speciaal geselecteerde enzymen (biologische katalysatoren) de splitsing van de eiwitketen in kleine segmenten in de eerder aangewezen gebieden uitvoerde en vervolgens hun samenstelling vergeleek. Het werk was een perfecte combinatie van logica en experimentele vaardigheid, en in 1958 ontving de wetenschapper de Nobelprijs voor zijn werk aan de structuur van eiwitten, met name insuline. Zijn methode Senger is letterlijk geperfectioneerd, in de loop van de tijd is zijn techniek een algemeen principe geworden voor de studie van de structuur van eiwitten.

Vincent
Du vigno
(1901-1978)

Tegelijkertijd merken we op dat Sanger, met vergelijkbare logische constructies, maar door de gebruikte methode en reagentia enigszins te veranderen, in staat was een reeks fragmenten vast te stellen in de structuur van de beroemde dubbele DNA-helix. Voor deze studies in 1980 ontving Senger (met W. Gilbert en P. Berg) nog een Nobelprijs voor zijn bijdrage aan de bepaling van de sequentie van basen in nucleïnezuren. Daarom is Sanger de enige tweemaal Nobelprijswinnaar in de chemie. Niemand had kunnen vermoeden dat deze DNA-tests uiteindelijk een nieuwe pagina openen over de insulineschemie, maar dit zal later worden besproken.

Dorothy
Crowfoot Hodgkin
(1910-1994)

De Amerikaanse biochemicus Vincent Du Vigno, die enkele jaren lang insuline had bestudeerd nadat hij over Senger's werk had geleerd, besloot zijn methode te gebruiken om de structuur van twee andere hormonen (vasopressine en oxytocine) te ontcijferen. Hij heeft echter niet alleen de structuur vastgesteld, maar ook de moleculen van deze hormonen gesynthetiseerd. In feite was hij de eerste die natuurlijke polypeptiden synthetiseerde. Dit werk van de wetenschapper kreeg de Nobelprijs in 1955, d.w.z. hij ontving drie jaar eerder een prijs dan Senger, wiens ideeën hem hielpen om zo'n prachtig resultaat te bereiken. De werken van Du Vigno openden eigenlijk de weg naar de synthese van insuline.

In de tussentijd zijn de insulinestudies voortgezet. De studie van de therapeutische eigenschappen van insuline maakte het mogelijk vast te stellen dat het zinkcomplex van verschillende moleculen, de zgn. Zn-insuline, een langer therapeutisch effect heeft. De structuur van dit complex bleek erg complex te zijn (het bevat bijna 800 atomen), daarom waren er fysisch-chemische analysemethoden betrokken. In 1972 vestigde de Engelse biofysicus Dorothy Crowfoot-Hodgkin (winnaar van de Nobelprijs van 1964 voor het definiëren van structuren van biologisch actieve stoffen met röntgenstraling) de driedimensionale structuur van dit uiterst complexe complex.

Vereenvoudigde taal van biochemici

Voordat we de structuur van het insulinemolecuul in overweging nemen, kunnen we leren hoe biochemici eiwitmoleculen verbeelden.

Alle eiwitten zijn polymeren waarvan de ketens zijn samengesteld uit fragmenten van aminozuren. Aminozuren zijn organische verbindingen die de aminogroep NH bevatten2 en carboxylgroep COOH. Alleen aminozuren zijn betrokken bij de vorming van eiwitten, waarbij er slechts één koolstofatoom is tussen de aminogroep en de carboxylgroep. In algemene termen kunnen ze worden voorgesteld door de formule H2N - CH (R) -COOH. De R-groep bevestigd aan een koolstofatoom (die zich bevindt tussen de amino- en carboxylgroep) bepaalt het verschil tussen de aminozuren waaruit eiwitten bestaan. Deze groep kan alleen bestaan ​​uit koolstofatomen en waterstof, maar bevat vaker, naast C en H, verschillende functionele groepen. Van de verscheidenheid aan bestaande aminozuren (theoretisch is het aantal mogelijke aminozuren onbeperkt), zijn slechts twintig, zogenaamde "fundamentele" aminozuren, betrokken bij de vorming van eiwitten. Voor de "constructie" van insuline gebruikte de natuur 16 aminozuren (van de toelaatbare twintig) (Tabel 1).

zeg de chemische naam van insuline en chemische formule

Het insulinemolecuul wordt gevormd door twee polypeptideketens die 51 aminozuurresiduen bevatten: de A-keten bestaat uit 21 aminozuurresiduen, de B-keten bestaat uit 30 aminozuurresiduen. Polypeptideketens zijn verbonden door twee disulfidebruggen door cysteïne-residuen, de derde disulfidebinding bevindt zich in de A-keten.

De primaire structuur van insuline in verschillende soorten varieert enigszins, evenals het belang ervan bij de regulering van koolhydraatmetabolisme. Varkensinsuline ligt het dichtst bij de mens, die hiervan verschilt met slechts één aminozuurresidu: alanine bevindt zich op de 30-positie van de varkensinsuline B-keten en threonine bevindt zich in humane insuline; runderinsuline wordt gekenmerkt door drie aminozuurresiduen.

De ketens zijn met elkaar verbonden door twee disulfidebruggen (dat wil zeggen, elk wordt gevormd door twee zwavelatomen) en de derde disulfidebrug verbindt de aminozuren van de A-keten die ver van elkaar staan. Gekoppelde ketens buigen gedeeltelijk en vouwen in een bolvormige structuur, en deze configuratie van het hormoonmolecuul is belangrijk voor de manifestatie van zijn biologische activiteit.

Insuline chemische formule

Insuline is een eiwit. De structuurformule voorgesteld door Sanger wordt hieronder weergegeven. In insuline worden twee polypeptideketens onderscheiden: een grote bestaande uit 30 aminozuurresiduen die twee disulfmd-bruggen bevatten, en een andere, korter, bestaande uit 21 aminozuurresiduen die een derde disulfidebrug bevatten.

De moleculaire structuur van insuline, geïsoleerd uit de pancreas van dieren van verschillende soorten, is anders. Dus in insuline van varkens en walvissen vervangt de sequentie van aminozuurresten Tre-Ser-Eli Ala-Ser-Val tussen de disulfidebrug van de kleine keten in runderinsuline of Ala-Gly-Val in insuline van schapen.

Menselijke insuline verschilt van varkensinsuline doordat de terminale aminozuurrest van een lange keten niet alanine is, maar threonine. In insuline van konijnen in deze positie bevindt zich het serineresidu. Hoewel deze verschillen in de moleculaire structuur van insuline de biologische activiteit niet beïnvloeden, bepalen ze de soort en immunologische specificiteit van het hormoon.

Insuline is bijna onoplosbaar in water bij pH 5.3-5.4, wat overeenkomt met zijn iso-elektrisch punt. Het heeft een molecuulgewicht van 5734. Insuline reageert met tweewaardige kationen, vooral met zinkionen, evenals met dergelijke belangrijke eiwitten zoals protamines en histonen. Insulinemoleculen reageren met elkaar, waardoor ze grotere aggregaten vormen, waarvan het molecuulgewicht een veelvoud van 5734 is.

Deze reacties, die reversibel zijn, gaan gepaard met een verandering in insuline-oplosbaarheid. Aldus verliest insuline in aanwezigheid van zinkionen zijn oplosbaarheid en precipiteert uit de oplossing in kristallijne vorm. Zink is een essentieel onderdeel van het insulinemolecuul; Elk hormoonmolecuul bevat 3 atomen van dit metaal.

Alkaliën veroorzaken onomkeerbare inactivatie van insuline, vergezeld van de afgifte van ammoniak. Onomkeerbare inactivering van insuline treedt ook op tijdens reacties die disulfidebindingen in het hormoonmolecuul vernietigen. Net als andere polypeptiden wordt insuline in het maagdarmkanaal afgebroken in de samenstellende aminozuren.

Het verlies van alanine, aan het eind van het koolstofatoom van een lange keten, heeft geen invloed op de biologische activiteit van het hormoon. Als asparaginezuur dat zich op het eindstandige koolstofatoom van een korte keten bevindt tegelijkertijd wordt afgesplitst, blijkt de rest van het insulinemolecuul echter inactief te zijn. Het hormoon verliest ook zijn activiteit bij het acetyleren van fenol- of carboxylgroepen en bij het jodiseren van tyrosineresiduen.

insuline

Insuline (van het Latijnse insula-eiland) is een peptidehormoon dat wordt gevormd in de bètacellen van de eilandjes van de alvleesklier van Langerhans. Het heeft een veelzijdig effect op het metabolisme in bijna alle weefsels. Het belangrijkste effect van insuline is het verlagen van de glucoseconcentratie in het bloed. Het werd voor het eerst geïsoleerd door Canadese wetenschappers F. Banting en Ch. Best (1921-22).

Het insulinemolecuul wordt gevormd door twee polypeptideketens die 51 aminozuurresiduen bevatten: de A-keten bestaat uit 21 aminozuurresiduen, de B-keten bestaat uit 30 aminozuurresiduen. Polypeptideketens zijn verbonden door twee disulfidebruggen door cysteïne-residuen, de derde disulfidebinding bevindt zich in de A-keten.

De primaire structuur van insuline in verschillende soorten varieert enigszins, evenals het belang ervan bij de regulering van koolhydraatmetabolisme. Varkensinsuline ligt het dichtst bij de mens, die hiervan verschilt met slechts één aminozuurresidu: alanine bevindt zich op de 30-positie van de varkensinsuline B-keten en threonine bevindt zich in humane insuline; runderinsuline wordt gekenmerkt door drie aminozuurresiduen.

Insulinebiosynthese omvat de vorming van twee inactieve precursors, preproinsuline en pro-insuline, die worden omgezet in actief hormoon als een resultaat van sequentiële proteolyse. De biosynthese van preproinsuline begint met de vorming van een signaalpeptide op polyribosomen geassocieerd met ER. Het signaalpeptide penetreert het lumen van het ER en stuurt de groei van de groeiende polypeptideketen in het lumen van het ER. Na het einde van de synthese van preproinsuline, wordt het signaalpeptide, dat 24 aminozuurresiduen bevat, afgesplitst (Figuur 11-24).

Proinsuline (86 aminozuurresiduen) komt het Golgi-apparaat binnen, waar het onder de werking van specifieke proteasen op verschillende plaatsen wordt gesplitst om insuline te vormen (51 aminozuurresten) en een C-peptide bestaande uit 31 aminozuurresiduen.

Insuline en C-peptide in equimolaire hoeveelheden zijn inbegrepen in de secretoire korrels. In granules, combineert insuline met zink om dimeren en hexameren te vormen. Rijpe korrels smelten samen met het plasmamembraan en insuline en C-peptide worden als gevolg van exocytose in de extracellulaire vloeistof uitgescheiden. Na uitscheiding in het bloed desintegreren insuline-oligomeren. T1 / 2 van insuline in het bloedplasma is 3-10 minuten, C-peptide - ongeveer 30 minuten.

De biologische rol - Insuline verhoogt dramatisch de doorlaatbaarheid van de wanden van spier- en vetcellen tot glucose. Omdat alle processen van glucose-assimilatie plaatsvinden in de cellen, en insuline glucosetransport in hen bevordert, zorgt het voor het gebruik van glucose door het lichaam, de synthese van glycogeen (reserve-koolhydraat) en de accumulatie ervan in spiervezels. Door de stroom glucose in de cellen van vetweefsel te vergroten, stimuleert insuline de vetvorming in het lichaam. Bovendien stimuleert insuline de eiwitsynthese in de cel, waardoor de doorlaatbaarheid van celwanden voor aminozuren toeneemt.

Hyperglycemie - een verhoging van de bloedsuikerspiegel.

In een toestand van hyperglycemie neemt de glucoseopname zowel in de lever als in perifere weefsels toe. Zodra het glucosegehalte stijgt, begint de alvleesklier insuline aan te maken.

Hypoglycemie is een pathologische aandoening die wordt gekenmerkt door een afname van de perifere bloedglucose onder de normale waarde (<3,3 ммоль/л при оценке по цельной капиллярной крови, <3,9 ммоль/л — по венозной плазме). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов или избыточной секреции инсулина в организме. Тяжёлая гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и вызвать гибель человека. Инсулинома — доброкачественная опухоль из бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающая избыточное количество инсулина. Клиническая картина характеризуется эпизодически возникающими гипогликемическими состояниями.

Insulinebiosyntheseschema in β-cellen van Langerhans-eilandjes. ER - endoplasmatisch reticulum. 1 - vorming van het signaalpeptide; 2 - synthese van preproinsuline; 3 - splitsing van het signaalpeptide; 4 - transport van pro-insuline naar het Golgi-apparaat; 5 - de omzetting van pro-insuline in insuline en C-peptide en de opname van insuline en C-peptide in secretoire korrels; 6 - secretie van insuline en C-peptide.

De structuur van humane insuline. A. Primaire insulinestructuur. B. Model van de tertiaire structuur van insuline (monomeer): 1 - A-keten; 2 - B-keten; 3 - receptor bindingsplaats

Glucagon is een hormoon van de alfacellen van de pancreaseilandjes van Langerhans. Door chemische structuur is glucagon een peptidehormoon.

Het glucagon-molecuul bestaat uit 29 aminozuren en heeft een molecuulgewicht van 3485 dalton. Glucagon werd in 1923 ontdekt door Kimbell en Merlin.

De belangrijkste plaats voor glucagon-synthese zijn a-cellen van het eilandapparaat van de pancreas. Vrij grote hoeveelheden van dit hormoon kunnen echter ook elders in het maag-darmkanaal worden geproduceerd.

Glucagon wordt gesynthetiseerd in de vorm van een grote voorloper, proglucagon (molecuulgewicht is ongeveer 9.000). Grotere moleculen zijn ook gevonden, maar het is niet duidelijk of ze voorlopers zijn van glucagon of nauw verwante peptiden. Slechts 30-40% van het immuunreactieve "glucagon" in het plasma is verantwoordelijk voor pancreatisch glucagon. De rest is grotere moleculen zonder biologische activiteit.

In plasma is glucagon in vrije vorm. Omdat het niet aan het transporteiwit bindt, is de halfwaardetijd van glucagon kort (ongeveer 5 minuten).

Inactivatie van dit hormoon vindt plaats in de lever onder de werking van een enzym dat, door de binding tussen Ser-2 en Gln-3 te splitsen, twee aminozuren uit de N-terminus verwijdert. De lever is de eerste barrière op het pad van uitgescheiden glucagon en omdat het dit hormoon snel inactiveert, is de inhoud ervan in het poortaderbloed veel hoger dan in perifeer bloed.

Glucagon heeft bijna geen effect op skeletspierglycogeen, blijkbaar vanwege de bijna volledige afwezigheid van glucagonreceptoren daarin. Glucagon veroorzaakt een toename van insulinesecretie van gezonde pancreatische P-cellen en remming van insulineactiviteit. Dit is blijkbaar een van de fysiologische mechanismen om glucagon-geïnduceerde hyperglykemie tegen te gaan.

Glucagon heeft een sterk inotroop en chronotroop effect op het myocardium als gevolg van de verhoogde vorming van cAMP (dat wil zeggen, het heeft een effect dat vergelijkbaar is met dat van β-adrenoreceptoragonisten, maar zonder dat β-adrenerge systemen betrokken zijn bij de realisatie van dit effect). Het resultaat is een toename van de bloeddruk, een toename van de hartslag en kracht.

In hoge concentraties veroorzaakt glucagon een sterk antispasmodisch effect, ontspanning van de gladde spieren van de interne organen, vooral de darmen, niet gemedieerd door adenylaatcyclase.

Glucagon is betrokken bij de uitvoering van "hit or run" -reacties, waardoor de beschikbaarheid van energiesubstraten (in het bijzonder glucose, vrije vetzuren, ketozuren) voor skeletspieren en de bloedtoevoer naar skeletspieren wordt verhoogd door het werk van het hart te verbeteren. Bovendien verhoogt glucagon de secretie van catecholamines door de bijniermerg en verhoogt het de gevoeligheid van het weefsel voor catecholamines.

Glucagon is een alvleesklierhormoon. De werking is het tegenovergestelde van insuline. Bij diabetes komt de wederzijdse werking van insuline en glucagon tot uiting in het feit dat onvoldoende insulineproductie gepaard gaat met een verhoogde glucagonproductie. Het is een verhoogd niveau van het hormoon glucagon in het bloed dat een verhoging van het glucosegehalte (hyperglycemie) veroorzaakt. Het werkingsmechanisme van glucagon wordt duidelijk gezien bij de behandeling van insulineafhankelijke diabetes mellitus (d.w.z. insulinedeficiëntie). In het geval van onvoldoende insulineproductie ontwikkelt de pancreas hyperglycemie (verhoging van de bloedsuikerspiegel) en metabole acidose (toename van de zuurgraad van het lichaam), wat kan worden voorkomen door het glucagongehalte in het bloed te verlagen. Om dit te doen, schrijft u somatostatine (pancreashormoon) voor, dat de productie en afgifte van glucagon in het bloed onderdrukt. Daarna overschrijdt, zelfs in de volledige afwezigheid van insuline, de hoeveelheid suiker in het bloed enigszins de norm.

Een significante toename van het glucagon-hormoon in het bloed is een teken van glucagonoma (bijniertumoren). Met glucagonome draagt ​​overmaat glucagon bij aan een verhoging van de bloedsuikerspiegel en de ontwikkeling van diabetes mellitus.

De primaire structuur van het glucagon-molecuul is als volgt: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp- phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Asn-Thr-COOH

Insuline is het jongste hormoon.

structuur

Insuline is een eiwit dat bestaat uit twee peptideketens A (21 aminozuren) en B (30 aminozuren) verbonden door disulfidebruggen. In totaal zijn 51 aminozuren aanwezig in volwassen humane insuline en het molecuulgewicht ervan is 5,7 kDa.

synthese

Insuline wordt gesynthetiseerd in de β-cellen van de pancreas in de vorm van preproinsuline, aan het N-uiteinde waarvan een terminale signaalsequentie van 23 aminozuren is, die als geleider voor het gehele molecuul dient in de holte van het endoplasmatisch reticulum. Hier wordt de terminale sequentie onmiddellijk afgesplitst en wordt pro-insuline naar het Golgi-apparaat getransporteerd. In dit stadium zijn de A-keten, B-keten en C-peptide aanwezig in het pro-insuline molecuul (verbinden is de verbinding). In het Golgi-apparaat is pro-insuline verpakt in secretoire korrels samen met de enzymen die nodig zijn voor de "rijping" van het hormoon. Terwijl de korrels naar het plasmamembraan worden verplaatst, ontstaan ​​disulfidebruggen, wordt het C-peptidenbindmiddel gesneden (31 aminozuren) en wordt het uiteindelijke insulinemolecuul gevormd. In de gerede granules bevindt insuline zich in een kristallijne toestand in de vorm van een hexameer gevormd met de deelname van twee Zn2 + -ionen.

Insulinesyntheseschema

Regulatie van synthese en secretie

Insulinesecretie vindt continu plaats en ongeveer 50% van de insuline die wordt afgegeven door P-cellen is op geen enkele manier geassocieerd met voedselinname of andere invloeden. Gedurende de dag geeft de alvleesklier ongeveer 1/5 van de insulinereserves vrij.

De belangrijkste stimulator van de insulinesecretie is een toename van de glucoseconcentratie in het bloed van meer dan 5,5 mmol / l, de maximale secretie bereikt 17-28 mmol / l. Een bijzonder kenmerk van deze stimulatie is een bifasische toename van de insulinesecretie:

  • De eerste fase duurt 5-10 minuten en de hormoonconcentratie kan 10 keer hoger worden, waarna de hoeveelheid ervan afneemt,
  • De tweede fase begint ongeveer 15 minuten na het begin van hyperglycemie en duurt voort gedurende de gehele periode, wat leidt tot een toename van het niveau van het hormoon met 15-25 maal.

Hoe langer de bloedconcentratie van glucose blijft, hoe groter het aantal β-cellen is dat verbonden is met de insulinesecretie.

De inductie van insulinesynthese vindt plaats vanaf het moment van glucose-penetratie in de cel tot de translatie van insuline-mRNA. Het wordt gereguleerd door een toename in de transcriptie van het insulinegen, een toename in de stabiliteit van het insuline-mRNA en een toename in de translatie van het insuline-mRNA.

Activering van insulinesecretie

1. Na penetratie van glucose in β-cellen (via GluT-1 en GluT-2), wordt het gefosforyleerd door hexokinase IV (glucokinase, heeft een lage affiniteit voor glucose),

2. Vervolgens wordt glucose geoxideerd door aëroob, terwijl de snelheid van glucose-oxidatie lineair afhangt van de hoeveelheid,

3. Als gevolg hiervan wordt ATP geaccumuleerd, waarvan de hoeveelheid ook direct afhangt van de glucoseconcentratie in het bloed,

4. De accumulatie van ATP stimuleert de sluiting van ionische K + -kanalen, wat leidt tot membraandepolarisatie,

5. Depolarisatie van het membraan leidt tot de opening van potentiaalafhankelijke Ca 2 + -kanalen en de influx van Ca 2+ -ionen in de cel,

6. Inkomende Ca 2+ ionen activeren fosfolipase C en activeren het calcium-fosfolipide signaal-dragende mechanisme met de vorming van DAG en inositol-trifosfaat (IF3)

7. Het uiterlijk van IF3 in het cytosol opent Ca2 + -kanalen in het endoplasmatisch reticulum, dat de accumulatie van Ca2 + -ionen in het cytosol versnelt,

8. Een sterke toename van de concentratie van Ca 2+ ionen in de cel leidt tot de overdracht van secretoire korrels naar het plasmamembraan, hun fusie daarmee en de exocytose van rijpe insulinekristallen naar buiten toe,

9. Vervolgens het verval van kristallen, de scheiding van Zn2 ​​+ -ionen en de afgifte van actieve insulinemoleculen in de bloedbaan.

Schema van intracellulaire regulatie van insulinesynthese met deelname van glucose

Het beschreven leidende mechanisme kan in de ene of andere richting worden aangepast onder invloed van een aantal andere factoren, zoals aminozuren, vetzuren, gastro-intestinale hormonen en andere hormonen, nerveuze regulatie.

Van de aminozuren beïnvloeden lysine en arginine het meest de secretie van het hormoon. Maar op zichzelf stimuleren ze bijna geen secretie, hun effect hangt af van de aanwezigheid van hyperglycemie, d.w.z. aminozuren versterken alleen de werking van glucose.

Vrije vetzuren zijn ook factoren die insulinesecretie stimuleren, maar ook alleen in de aanwezigheid van glucose. Bij hypoglykemie hebben ze het tegenovergestelde effect, waardoor de expressie van het insulinegen wordt onderdrukt.

Logisch is de positieve gevoeligheid van insulinesecretie voor de werking van hormonen van het maagdarmkanaal - incretines (enteroglucagon en glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide), cholecystokinine, secretine, gastrine, maag-remmend polypeptide.

Klinisch belangrijk en tot op zekere hoogte gevaarlijk is de verhoogde insulinesecretie met langdurige blootstelling aan somatotroop hormoon, ACTH en glucocorticoïden, oestrogenen, progestagenen. Dit verhoogt het risico op uitputting van β-cellen, een afname van de insulinesynthese en het optreden van insulineafhankelijke diabetes mellitus. Dit kan worden waargenomen bij het gebruik van deze hormonen bij therapie of bij pathologieën die verband houden met hun hyperfunctie.

Zenuwregulatie van pancreas-p-cellen omvat adrenerge en cholinerge regulatie. Alle spanningen (emotionele en / of fysieke inspanning, hypoxie, hypothermie, verwondingen, brandwonden) verhogen de activiteit van het sympathische zenuwstelsel en remmen insulinesecretie als gevolg van de activering van α2-adrenerge receptoren. Aan de andere kant is stimulatie β2-adrenoreceptoren leiden tot verhoogde uitscheiding.

Insulinesecretie wordt ook gereguleerd door n.vagus, die op zijn beurt wordt gereguleerd door de hypothalamus, die gevoelig is voor de concentratie van bloedglucose.

doelwit

Alle weefsels die receptoren ervoor hebben, kunnen worden geclassificeerd als doelwitorganen voor insuline. Insulinereceptoren worden op bijna alle cellen gevonden, behalve zenuwcellen, maar in verschillende hoeveelheden. Zenuwcellen hebben geen insulinereceptoren, omdat het dringt eenvoudigweg niet door de bloed-hersenbarrière.

De insulinereceptor is een glycoproteïne opgebouwd uit twee dimeren, die elk uit α- en β-subeenheden bestaan, (αβ)2. Beide subeenheden worden gecodeerd door één gen van chromosoom 19 en worden gevormd als een resultaat van gedeeltelijke proteolyse van een enkele precursor. De halfwaardetijd van de receptor is 7-12 uur.

Wanneer insuline aan de receptor bindt, verandert de conformatie van de receptor en binden ze zich aan elkaar, waarbij ze microaggregaten vormen.

De binding van insuline aan de receptor initieert een enzymatische cascade van fosforyleringsreacties. Allereerst autofosforyleerde tyrosine-residuen op het intracellulaire domein van de receptor zelf. Dit activeert de receptor en leidt tot de fosforylatie van serineresiduen op een speciaal eiwit dat het insulinereceptorsubstraat wordt genoemd (SIR, of vaker de IRS van het Engelse insulinereceptorsubstraat). Er zijn vier soorten van dergelijke IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Substraten van de insulinereceptor omvatten ook de eiwitten Grb-1 en Shc, die verschillen van de IRS-aminozuursequentie.

Twee mechanismen voor het realiseren van de effecten van insuline

Verdere evenementen zijn onderverdeeld in twee gebieden:

1. De processen geassocieerd met de activering van fosfoinositol-3-kinase - controleren hoofdzakelijk de metabole reacties van het metabolisme van eiwitten, koolhydraten en lipiden (snelle en zeer snelle effecten van insuline). Dit omvat ook processen die de activiteit van glucosetransporters reguleren en de absorptie van glucose.

2. Reacties geassocieerd met de activiteit van MAP-kinase-enzymen - in het algemeen regelen ze de chromatine-activiteit (langzame en zeer langzame effecten van insuline).

Een dergelijke onderverdeling is echter voorwaardelijk, omdat er enzymen in de cel zijn die gevoelig zijn voor activering van beide cascadepaden.

Reacties geassocieerd met fosfatidylinositol-3-kinase-activiteit

Na activering dragen het IRS-eiwit en een aantal hulpeiwitten bij aan de fixatie van het heterodimere enzym fosfoinositol-3-kinase dat regulatorische p85 bevat (de naam komt van het MM-eiwit 85 kDa) en de katalytische p110-subeenheid op het membraan. Dit kinase fosforyleert membraanfosfatidylinositolfosfaten op de 3e positie tot fosfatidylinositol-3,4-difosfaat (PIP2) en vóór fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfaat (PIP3). Wordt beschouwd als een pip3 kan fungeren als een membraananker voor andere elementen onder de werking van insuline.

Het effect van fosfatidylinositol-3-kinase op fosfatidylinositol-4,5-difosfaat

Na de vorming van deze fosfolipiden wordt proteïnekinase PDK1 (3-fosfoinositide-afhankelijk proteïne kinase-1) geactiveerd, die samen met DNA-eiwitkinase (DNA-PK, Engels-DNA-afhankelijke proteïnekinase, DNA-PK) tweemaal proteïnekinase B fosforyleert (ook vaak AKT1, Engels RAC-alfa serine / threonine-proteïne kinase), dat via PIP aan het membraan is bevestigd3.

Fosforylatie activeert proteïne kinase B (AKT1), het verlaat het membraan en gaat naar het cytoplasma en de celkern, waar het talrijke doelwiteiwitten (meer dan 100 stukjes) fosforyleert, die een verdere cellulaire respons verschaffen:

Phosphoinositol 3-kinase mechanisme van insulineactie
  • in het bijzonder is het de werking van proteïnekinase B (AKT1) die leidt tot de beweging van glucosetransporters GluT-4 op het celmembraan en tot de absorptie van glucose door myocyten en adipocyten.
  • ook fosforyleert en activeert actieve kinase B (AKT1) bijvoorbeeld fosfodiësterase (PDE), dat cAMP hydrateert tot AMP, met als resultaat dat de concentratie van cAMP in doelwitcellen afneemt. Omdat, met deelname van cAMP, proteïne kinase A wordt geactiveerd, het stimuleren van glycogeen TAG-lipase en fosforylase, als gevolg van insuline in adipocyten, wordt lipolyse onderdrukt en in de lever - glycogenolyse wordt gestopt.
Fosfodiesterase-activeringsreacties
  • Een ander voorbeeld is de werking van proteïnekinase B (AKT) op glycogeensynthasekinase. Fosforylatie van deze kinase inactiveert het. Als gevolg hiervan is het niet in staat om in te werken op glycogeen synthase, het te fosforyleren en het te inactiveren. Aldus leidt het effect van insuline tot de retentie van glycogeensynthase in een actieve vorm en tot de synthese van glycogeen.

Reacties geassocieerd met de activering van de MAP-kinaseweg

Helemaal aan het begin van dit pad komt een ander insulinereceptorsubstraat in het spel: het Shc-eiwit (Src (homologie 2 domein dat) transformerend eiwit 1) bevat, dat zich bindt aan de geactiveerde (autofosforyleerde) insulinereceptor. Verder interageert het Shc-eiwit met het Grb-eiwit (het groeifactor receptor-gebonden eiwit) en dwingt het om zich aan te sluiten bij de receptor.

Ook in het membraan zit constant eiwit Ras, dat in een rustige toestand is geassocieerd met het BBP. Dichtbij het Ras-eiwit bevinden zich "hulp" -eiwitten - GEF (GTF-uitwisselingsfactor) en SOS (zoon van zevenloos) en proteïne GAP (activering GTPase-factor).

De vorming van het Shc-Grb-eiwitcomplex activeert de GEF-SOS-GAP-groep en leidt tot de vervanging van GDP door GTP in het Ras-eiwit, dat zijn activering (het Ras-GTP-complex) en signaaloverdracht naar het Raf-1-proteïnekinase veroorzaakt.

Wanneer het proteïnekinase Raf-1 wordt geactiveerd, hecht het zich aan het plasmamembraan, fosforyleert extra kinasen op tyrosine-, serine- en threonine-residuen en interageert tegelijkertijd met de insulinereceptor.

Vervolgens fosforyleert geactiveerde Raf-1 (activeert) MAPK-K, een eiwitkinase van MAPK (Engels mitogeen-geactiveerd eiwitkinase, ook wel MEK, Engels MAPK / ERK-kinase), dat op zijn beurt het enzym MAPK (MAP-kinase fosforyleert, of ook ERK, extracellulair signaal-gereguleerde kinase).

1. Na activering van de MAP-kinase fosforyleert het direct of via extra kinasen cytoplasmatische eiwitten, waardoor hun activiteit verandert, bijvoorbeeld:

  • activering van fosfolipase A2 resulteert in de verwijdering van arachidonzuur uit fosfolipiden, dat vervolgens wordt omgezet in eicosanoïden,
  • activering van ribosomale kinase triggert het proces van eiwitvertaling,
  • activering van eiwitfosfatasen leidt tot de defosforylatie van veel enzymen.

2. Een zeer grootschalig effect is de overdracht van het insulinesignaal naar de kern. MAP-kinase fosforyleert onafhankelijk en activeert daardoor een aantal transcriptiefactoren, waardoor de aflezing van bepaalde genen belangrijk voor verdeling, differentiatie en andere cellulaire responsen wordt gegarandeerd.

MAP-afhankelijke route voor insuline-effecten

Eén van de eiwitten die met dit mechanisme is geassocieerd, is de transcriptiefactor CREB (lid CAMP responselement-bindend eiwit). In de inactieve toestand is de factor gedefosforyleerd en heeft deze geen invloed op de transcriptie. Onder de actie van activerende signalen bindt de factor aan bepaalde CRE-DNA-sequenties (CAMP-responselementen), het versterken of verzwakken van het lezen van informatie uit DNA en de implementatie ervan. Naast de MAP-kinase-route is de factor gevoelig voor signaalroutes die geassocieerd zijn met proteïnekinase A en calciumcalmoduline.

De snelheid van de effecten van insuline

De biologische effecten van insuline worden gedeeld door de ontwikkelingssnelheid:

Zeer snelle effecten (seconden)

Deze effecten hangen samen met veranderingen in transmembraantransporten:

1. Activering van Na + / K + -ATPase, die de afgifte van Na + -ionen en de invoer van K + -ionen in de cel veroorzaakt, wat leidt tot hyperpolarisatie van de membranen van insulinegevoelige cellen (behalve hepatocyten).

2. Activering van de Na + / H + -wisselaar op het cytoplasmatische membraan van veel cellen en de uitgang van de cel van H + -ionen in ruil voor Na + -ionen. Dit effect is belangrijk in de pathogenese van hypertensie bij type 2 diabetes mellitus.

3. Remming van membraan Ca2 + -ATPasen leidt tot de retentie van Ca2 + -ionen in het cytosol van de cel.

4. Ga naar het membraan van myocyten en adipocyten van glucosetransporters GluT-4 en een toename van 20-50 keer het volume glucosetransport in de cel.

Snelle effecten (minuten)

De snelle effecten bestaan ​​uit het veranderen van de snelheden van fosforylering en defosforylatie van metabole enzymen en regulerende eiwitten. Als gevolg hiervan neemt de activiteit toe.

  • glycogeen synthase (glycogeen opslag),
  • glucokinase, fosfofructokinase en pyruvaatkinase (glycolyse),
  • pyruvaat dehydrogenase (krijgen acetyl-SKOA),
  • HMG-Scoa-reductase (cholesterolsynthese),
  • acetyl-Sko-carboxylase (synthese van vetzuren),
  • glucose-6-fosfaatdehydrogenase (pentosefosfaatroute),
  • fosfodiësterase (stopzetting van de effecten van mobiliserende hormonen adrenaline, glucagon, enz.).

Langzame effecten (minuten tot uren)

Langzame effecten zijn de verandering in de snelheid van transcriptie van de genen van eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme, de groei en deling van cellen, bijvoorbeeld:

1. Inductie van enzymsynthese

  • glucokinase en pyruvaatkinase (glycolyse),
  • ATP-citraat lyase, acetyl-SCA-carboxylase, vetzuursynthase, cytosolisch malaat dehydrogenase (synthese van vetzuren),
  • glucose-6-fosfaatdehydrogenase (pentosefosfaatroute),

2. Repressie van mRNA-synthese, bijvoorbeeld voor PEP-carboxykinase (gluconeogenese).

3. Verhoogt de serumfosforylatie van ribosomaal eiwit S6, dat de translatieprocessen ondersteunt.

Zeer langzame effecten (uur tot dag)

Zeer langzame effecten realiseren mitogenese en celreproductie. Deze effecten omvatten bijvoorbeeld

1. Toename in de lever van de synthese van somatomedine, afhankelijk van groeihormoon.

2. Verhoog celgroei en proliferatie in synergisme met somatomedine.

3. Overgang van cellen van de Gl-fase naar de S-fase van de celcyclus.

pathologie

hypofunction

Insuline-afhankelijke en niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus. Om deze pathologieën in de kliniek te diagnosticeren, gebruikt u actief stresstests en bepaling van de concentratie van insuline en C-peptide.

insuline

Chemische structuur

Insuline - (van het Latijnse insula - eiland) - een peptidehormoon, het wordt gevormd in de bètacellen van de eilandjes van Langerhans van de pancreas. Het insulinemolecuul bestaat uit twee polypeptideketens, die 51 aminozuurresiduen omvatten: de A-keten bestaat uit 21 aminozuurresiduen, de B-keten bestaat uit 30 aminozuurresiduen. De polypeptideketens zijn verbonden door twee disulfidebruggen door cysteïne-residuen, de derde disulfidebinding bevindt zich in de A-keten.

De primaire structuur van insuline in verschillende biologische soorten heeft enkele verschillen, net zoals zijn rol in de regulatie van koolhydraatmetabolisme verschilt. Het meest vergelijkbaar met humane varkensinsuline, ze verschillen in één aminozuurresidu: Alanine bevindt zich op de 30-plaats van de B-keten van varkensinsuline en in humane insuline is er threonine; runderinsuline verschilt met drie aminozuurresiduen.

Ketens zijn met elkaar verbonden via twee disulfide-bruggen (het blijkt dat elk wordt gevormd door twee zwavelatomen) en de derde disulfidebrug fungeert als een schakel tussen de aminozuren van de A-keten die ver van elkaar verwijderd zijn. Verbonden ketens buigen en vouwen lichtjes in een bolvormige structuur, het is deze configuratie van het hormoonmolecuul die belangrijk is voor de manifestatie van zijn biologische activiteit.

Significant beïnvloedt het metabolisme in bijna alle weefsels. Door zijn chemische structuur bevindt deze verbinding zich ergens tussen de polypeptiden en eiwitten. Insuline wordt gevormd in de pancreas van dieren en mensen. In de bètacellen van de alvleesklier wordt insuline gevormd uit de precursor ervan, pro-insuline, een polypeptide van 84 aminozuurresiduen die geen grammentale activiteit vertonen. Insuline is een specifiek middel dat de neiging heeft suiker te verlagen, het reguleert ook het koolhydraatmetabolisme; beïnvloedt de toename in de absorptie van glucose door de weefsels en helpt het om glycogeen te worden, vergemakkelijkt ook de penetratie van glucose in de cellen van weefsels. Insuline is niet alleen waargenomen hypoglycemisch effect, het heeft ook een aantal andere effecten: het beïnvloedt de toename in spierglycogeenvoorraden, heeft een stimulerend effect op peptidesynthese, vermindert het eiwitverbruik. In sommige sporten wordt dit medicijn gewaardeerd vanwege het feit dat het een uitgesproken anabolisch effect heeft.

Historische achtergrond

De belangrijkste functie van insuline is om de lichaamscellen van een belangrijk energiemateriaal te voorzien - glucose.

In het geval dat er een tekort aan insuline is, hebben de cellen niet het vermogen om glucose te absorberen, is er een accumulatieproces in het bloed en zijn weefsels en organen vatbaar voor energie-uithongering. Bij gebrek aan insuline kan zich een zeer ernstige ziekte (diabetes) ontwikkelen.

Tot het begin van de XX eeuw. diabetespatiënten stierven op kinderen of jonge leeftijd, als gevolg van de ontwikkeling van complicaties veroorzaakt door de ziekte, bijna niemand leefde meer dan 5-7 jaar na het begin van de ziekte.

Pas aan het einde van de 19e eeuw speelde de alvleesklier een rol bij de ontwikkeling van diabetes mellitus. In 1869, in Berlijn, voerde de 22-jarige Paul Langergans, toen student geneeskunde, onderzoek uit met een microscoop voor de structuur van de pancreas. Hij merkte onbekende cellen op die groepen creëerden die gelijkmatig over de klier waren verdeeld. Desondanks bleef de functie van deze cellen, die toen naar de student werden vernoemd als de eilandjes van Langerhans, onontgonnen.

Enige tijd later stelde Ernst Lako dat de pancreas betrokken is bij de spijsvertering. In 1889 probeerde de Duitse fysioloog Oscar Minkowski te bewijzen dat deze verklaring niets met de werkelijkheid te maken had. Hiertoe richtte hij een experiment op waarbij hij de klier van een gezonde hond verwijderde. Een paar dagen na de start van het experiment merkte de assistent van Minkowski, die de toestand van laboratoriumdieren controleerde, op dat er veel vliegen naar de urine van de experimentele hond waren gevlogen.

Een urinestudie uitgevoerd, waarbij werd vastgesteld dat een hond die geen alvleesklier heeft, met urine suiker uitscheidt. Dit was de eerste waarneming die aangeeft dat er een verband bestaat tussen het werk van de alvleesklier en de ontwikkeling van diabetes. In 1901 bewees Eugene Opie dat diabetes zich ontwikkelt als gevolg van verstoringen in de structuur van de pancreas (volledige of gedeeltelijke vernietiging van de eilandjes van Langerhans).

De eerste persoon die insuline isoleerde en met succes toepaste om patiënten te behandelen, was een Canadese fysioloog Frederick Banting. Hij probeerde een remedie voor diabetes te creëren vanwege het feit dat twee van zijn vrienden aan de ziekte stierven. Nog voordat dit gebeurde, probeerden veel onderzoekers die de rol van de alvleesklier in de ontwikkeling van diabetes mellitus begrepen, een stof te isoleren die de bloedsuikerspiegel beïnvloedt. Helaas zijn alle pogingen mislukt.

Dit was gedeeltelijk te wijten aan het feit dat pancreatische enzymen (voornamelijk trypsine) de insulineproteïnemoleculen ten minste gedeeltelijk ontleedten voordat ze uit het klierweefselextract konden worden geïsoleerd. In 1906 slaagde Georg Ludwig Zeltser erin een bepaald succes te behalen door de bloedsuikerspiegel van proefhonden te verlagen door zijn toevlucht te nemen tot het extract van de alvleesklier, maar hij slaagde er niet in zijn werk voort te zetten. Scott in 1911 aan de Universiteit van Chicago werkte met een waterig extract van de pancreas, hij merkte een lichte daling van glycosurie bij proefdieren. Omdat de projectmanager niet kon overtuigen van het belang van het onderzoek, werden ze gestopt.

Hetzelfde effect werd bereikt door Israël Kleiner in 1919, hij kon zijn werk niet afmaken, sinds de Eerste Wereldoorlog begon.

Een soortgelijk werk in 1921 werd gepubliceerd door de hoogleraar fysiologie van de Roemeense School voor Geneeskunde Nicola Paulesco. Veel onderzoekers, niet alleen in Roemenië, geloven dat het deze wetenschapper was die insuline ontdekte. Desondanks behoort de verdienste van de toewijzing van insuline, evenals het succesvolle gebruik ervan, juist toe aan Frederick Banting.

Banting werkte als een junior docent bij de afdeling Anatomie en Fysiologie aan een Canadese universiteit, en werd geleid door professor John MacLeod, die in die tijd werd beschouwd als een geweldige specialist in kwesties met betrekking tot diabetes. Banting probeerde de pancreas te atrofiëren door haar kanalen (kanalen) gedurende 6-8 weken vast te binden, terwijl de eilandjes van Langerhans onveranderd werden gehouden ten opzichte van de effecten van pancreasenzymen en om een ​​zuiver extract van de cellen van deze eilandjes te verkrijgen.

Een laboratorium, assistenten en experimentele honden waren nodig om dit experiment uit te voeren, Banting had dit niet allemaal.

Om hulp te vragen, wendde hij zich tot professor John MacLeod, die goed op de hoogte was van alle eerdere mislukkingen met alvleesklierhormonen. In dit opzicht weigerde hij eerst Banting. Desondanks bleef Banting volhouden en vroeg in het voorjaar van 1921 opnieuw aan MacLeod om toestemming te geven om minstens twee maanden in het laboratorium te werken. Omdat het toen was dat MacLeod van plan was om naar Europa te gaan, respectievelijk, het laboratorium was gratis, gaf hij zijn toestemming. Als assistent kreeg Banting een 5e-jaars student, Charles Best, die goed bekend was met methoden voor het bepalen van bloedsuiker en urine.

Om een ​​experiment te kunnen uitvoeren dat veel geld kost, verkocht Banting bijna alles wat hij had.

Verschillende honden werden vastgebonden met de kanalen van de pancreas en begonnen te wachten op zijn atrofie. Op 27 juli 1921 werd een geatrofieerd alvleesklierextract toegediend aan een hond die geen pancreas had en die in de precoma zat. Na een paar uur had de hond een verlaging van de bloedsuikerspiegel en urine en verdween aceton.

Vervolgens werd het pancreasextract een tweede keer geïnjecteerd en het leefde nog 7 dagen. Het is waarschijnlijk dat het mogelijk zou zijn om het leven van de hond enige tijd te verlengen, maar de onderzoekers hadden het extract niet meer in voorraad. Dit was te wijten aan het feit dat het verkrijgen van insuline uit de pancreas van honden een zeer arbeidsintensief en langdurig werk is.

Verder begonnen Banting en Best een extract te extraheren uit de pancreas van ongeboren kalveren, die nog niet waren begonnen met de productie van spijsverteringsenzymen, maar die al voldoende insuline hadden geproduceerd. De hoeveelheid insuline was nu voldoende om de proefhond tot 70 dagen in leven te houden. Tegen de tijd dat MacLeod uit Europa terugkeerde en geleidelijk geïnteresseerd raakte in het werk van Banting en Best, besloot hij alle laboratoriummedewerkers erbij te betrekken. Banting vanaf het begin noemde het verkregen extract van de pancreas isletin, maar toen luisterde hij naar het voorstel van McLeod en hernoemde het insuline (van Latijnse insula - "eiland").

Het testen van insuline is met succes voortgezet. Op 14 november 1921 rapporteerden Banting en Best over de resultaten van hun onderzoek op een bijeenkomst van de Physiological Journal Club van de Universiteit van Toronto. Een maand later spraken ze over hun successen in de American Physiological Society in New Haven.

De hoeveelheid extract verkregen uit de pancreas van in het slachthuis geslacht rundvee begon snel te stijgen en een specialist was nodig om fijne zuivering van insuline te verzekeren. Met het oog hierop, eind 1921, nodigde MacLeod de beroemde biochemicus James Collip uit om te werken, hij bereikte zeer snel goede resultaten bij de zuivering van insuline. Tegen januari 1922 besloten Banting en Best om de eerste klinische proeven met insuline bij mensen te starten.

Ten eerste introduceerden wetenschappers 10 conventionele eenheden insuline aan elkaar, en alleen dan - aan een vrijwilliger. Ze werden een 14-jarige jongen, Leonard Thompson, die aan diabetes leed. Hij kreeg de eerste injectie op 11 januari 1922, maar het was niet helemaal succesvol. De reden hiervoor was dat het extract niet voldoende was gereinigd, allergieën begonnen zich te ontwikkelen. Voor de volgende 11 dagen werkte Collip hard in het laboratorium om het extract te verbeteren en op 23 januari kreeg de jongen een tweede insuline-injectie.

Na het invoeren van insuline begon de jongen snel te verbeteren - hij was de eerste die het overleefde dankzij insuline. Enige tijd later redde Banting zijn vriend, de dokter Joe Gilchrist, van de onvermijdelijke dood.

Het nieuws dat insuline voor het eerst met succes werd toegepast op 23 januari 1922 werd al snel een internationale sensatie. Banting en zijn collega's hebben praktisch honderden mensen met diabetes opgewekt, vooral met ernstige vormen. Mensen stuurden veel brieven waarin ze om behandeling vroegen, anderen kwamen rechtstreeks naar het laboratorium. Ondanks dit alles waren er op dat moment veel tekortkomingen - de insulinepreparatie was nog niet gestandaardiseerd, er was geen mogelijkheid tot zelfcontrole en de toegediende doses werden ruwweg met het oog gemeten. In dit opzicht kwamen hypoglycemische reacties van het lichaam vaak voor wanneer de glucosespiegels onder normaal daalden.

Ondanks dit alles bleef de introductie van insuline in de dagelijkse medische praktijk verbeteren.

De universiteit van Toronto begon met de verkoop van licenties voor de productie van insuline aan farmaceutische bedrijven en in 1923 kwam het beschikbaar voor alle diabetici.

Lily (VS) en Novo Nordisk (Denemarken) hebben toestemming gekregen om medicijnen te produceren en zijn nu leiders op dit gebied. Bantingu in 1923, de Universiteit van Toronto bekroond met de graad van doctor in de wetenschap, werd hij tot hoogleraar gekozen. Daarnaast werd besloten om speciale medische studies voor Banting en Best te openen, ze kregen hoge persoonlijke salarissen toegewezen.

In 1923 kregen Banting en Mcleod de Nobelprijs voor de Fysiologie en Geneeskunde, die ze op vrijwillige basis deelden met Best and Collip.

In 1926 synthetiseerde de medische wetenschapper Abel om insuline in een kristallijne vorm te synthetiseren. Na 10 jaar kreeg de Deense onderzoeker Hagedorn langdurige (verlengde) insuline en 10 jaar later creëerde hij neutrale protamine Hagerdon, wat nog steeds een van de populairste soorten insuline is.

De chemische samenstelling van insuline werd vastgesteld door de Britse moleculair bioloog Frederick Sanger, die hiervoor in 1958 de Nobelprijs kreeg toegekend. Insuline was het eerste eiwit waarvan de aminozuursequentie volledig is ontcijferd.

De ruimtelijke structuur van het insulinemolecuul werd vastgesteld met behulp van de röntgendiffractiemethode in de jaren 1990. Dorothy Crouft Hodgkin, ze kreeg ook de Nobelprijs.

Nadat Banting runderinsuline had verkregen, werd insuline verkregen uit de pancreasklieren van varkens en koeien, evenals andere dieren (bijvoorbeeld walvissen en vissen) onderzocht.

Het menselijke insulinemolecuul bestaat uit 51 aminozuren. Varkensvlees insuline verschilt slechts in één aminozuur, koe insuline - in drie, maar dit belet niet dat ze het suikergehalte redelijk goed normaliseren. Desondanks heeft insuline van dierlijke oorsprong een groot nadeel - bij de meeste patiënten veroorzaakt het een allergische reactie. In dit opzicht was verder werk nodig om insuline te verbeteren. In 1955 ontcijferde de structuur van humane insuline en begon men aan de toewijzing ervan.
Voor het eerst werd dit in 1981 gedaan door de Amerikaanse wetenschappers Gilbert en Lomedico. Enige tijd later verscheen insuline, dat werd verkregen uit bakkersgist door genetische manipulatie. Insuline was de eerste van menselijke eiwitten, die in 1978 werd gesynthetiseerd door genetisch gemodificeerde bacterie E. coli. Vanaf dat moment begon er een nieuw tijdperk in de biotechnologie. Sinds 1982 produceert het Amerikaanse bedrijf Genentech humane insuline, dat werd gesynthetiseerd in een bioreactor. Het veroorzaakt geen allergische reacties.

Farmacologische werking (volgens de fabrikant)

Insuline is een middel dat suiker verlaagt en het vermogen heeft om het koolhydraatmetabolisme te reguleren; verbetert de opname van glucose door weefsels en draagt ​​bij tot de omzetting ervan in glycogeen, daarnaast vergemakkelijkt het de penetratie van glucose in de cellen van weefsels.

Hypoglycemische actie (verlaging van de bloedsuikerspiegels) heeft insuline naast andere effecten: het verhoogt de spierglycogeenvoorraden, stimuleert peptidesynthese, vermindert het eiwitverbruik, enz.

Het effect van insuline gaat gepaard met de stimulatie of remming (remming) van bepaalde enzymen; Glycogeen synthase, pyruvaat dehydrogenase, hexokinase worden gestimuleerd; lipase wordt geremd, wat vetzuren van vetweefsel activeert, lipoproteïnelipase, dat de "vertroebeling" van bloedserum na een maaltijd die rijk is aan vetten vermindert.

De mate van biosynthese en uitscheiding (uitscheiding) van insuline hangt af van het glucosegehalte in het bloed. Met een toename van de concentratie wordt de insulinesecretie versterkt door de pancreas; een verlaging van de bloedglucoseconcentratie vertraagt ​​de insulinesecretie.

De werking van insuline is direct gerelateerd aan de interactie met een specifieke receptor, die zich op het plasmamembraan van de cel bevindt, en de vorming van een insulinereceptorcomplex. De insulinereceptor komt samen met insuline de cel binnen, daar beïnvloedt het de processen van fosfolatering van cellulaire eiwitten; het werkingsmechanisme van verdere intracellulaire reacties is niet volledig bekend.

Insulineactiviteit wordt biologisch bepaald (door het vermogen om de glucoseconcentratie in het bloed van gezonde konijnen te verlagen) en een van de fysisch-chemische methoden (door elektroforese op papier of door chromatografie op papier). Neem voor één eenheid actie (ED) of een internationale eenheid (IE) een activiteit van 0,04082 mg kristallijne insuline.

Metabole effecten van insuline

  1. Verbetert celopname van glucose en andere stoffen;
  2. Activeert de belangrijkste glycolyse-enzymen;
  3. Verhoogt de intensiteit van glycogeensynthese - insuline dwingt de opslag van glucose door de cellen van de lever en spieren door het te polymeriseren in glycogeen;
  4. Vermindert de intensiteit van gluconeogenese - vermindert de aanmaak van glucose uit verschillende stoffen van niet-koolhydraat aard (eiwitten en vetten) in de lever.

Anabole insulineactie

  • Beïnvloedt de verhoogde opname van aminozuren door cellen (vooral leucine en valine);
  • Verbetert de beweging van kaliumionen in de cel, evenals magnesium en fosfaat;
  • Beïnvloedt de versterking van DNA-replicatie en eiwitbiosynthese;
  • Verbetert de synthese van vetzuren en hun verdere verestering - in vetweefsel en in de lever
  • Stimuleert de omzetting van glucose in triglyceriden; bij gebrek aan insuline gebeurt het tegenovergestelde - vetmobilisatie.

Antikatabool effect van insuline

  1. Remt eiwithydrolyse - vermindert de afbraak van eiwitten;
  2. Vermindert lipolyse - vermindert de stroom van vetzuren in het bloed.

Typen gebruikte insuline in bb

Kortwerkende insuline

Korte insuline begint te werken in het geval van subcutane toediening na 30 minuten (in verband hiermee worden ze 30-40 minuten vóór een maaltijd toegediend), het actiemaximum treedt op na 2 uur, het verdwijnt na 5-6 uur uit het lichaam.

Beste keuze

Ultrakorte insuline

Ultrakorte insuline begint te werken na 15 minuten, maximaal 2 uur, verdwijnt na 3-4 uur uit het lichaam. Het is fysiologischer, het kan worden toegediend vlak voor een maaltijd (5-10 minuten) of direct na een maaltijd.

Beste keuze

  • Insuline lispro (Humalog) is een semi-synthetisch analoog van humane insuline.
  • Insuline aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen).
  • Insuline glulisine (Humalog)

Voor- en nadelen van insuline

voordelen

  • Lage kosten van de cursus
  • Ruime beschikbaarheid - het medicijn kan eenvoudig worden gekocht bij de apotheek
  • Hoge kwaliteit - bijna nagemaakt gevonden, in tegenstelling tot steroïden
  • Geen toxiciteit, lage kans op bijwerkingen, bijna volledig gebrek aan effecten van de cursus
  • Klein rollback-fenomeen
  • Het heeft een uitgesproken anabolisch effect.
  • Kan worden gecombineerd met anabole steroïden en andere middelen.
  • Geen androgeen effect

tekortkomingen

  • Moeilijk regime
  • Er is een aanzienlijke toename van vet
  • hypoglykemie

Insuline nemen

  1. Deze cursus is ideaal voor een set van 5-10 kg spiermassa gedurende 1-2 maanden, daarna moet je een pauze nemen van ten minste twee maanden om je eigen secretie te herstellen.
  2. Onderzoek het mechanisme van insulinewerking, inclusief maatregelen om hypoglycemie te bestrijden.
  3. Begin de cursus met een dosis van 10 eenheden subcutaan, na verloop van tijd (1 keer per dag of om de andere dag), verhoog de dosering met 2 eenheden.
  4. Volg zorgvuldig de reactie van het lichaam op het verhogen van de dosis!
  5. Dan kunt u de dosis verhogen tot 15-20 U, grote doses worden niet aanbevolen (het is vermeldenswaard dat het afhankelijk is van de gevoeligheid van weefsels voor insuline, sommige atleten tolereren 50-60 U insuline goed en alleen wanneer dergelijke doses worden ingenomen, maar dit kan slechts geleidelijk worden vastgesteld toenemende doses).
  6. Opgemerkt moet worden dat insulinespuiten verschillende schalen hebben. De spuiten U-40 worden gebruikt voor insuline-injecties met 40 eenheden in 1 ml. De spuiten U-100 lijken erg op de U-40, maar worden gebruikt voor preparaten met 100 eenheden insuline in 1 ml.
  7. De frequentie van injecties kan worden veranderd, maar ze beschouwen de meest goedaardige inname om de andere dag. Het is beter om injecties direct na een training te injecteren (maar alleen als de training 's avonds laat eindigt in het geval van consumptie van kortwerkende insuline, als u na een training in de avond insuline moet nemen, moet het ultrakort werkende insuline zijn, omdat het slechts 3 uur duurt en zal de tijd hebben om te stoppen met werken tot de slaap), aangezien onmiddellijk na het overvloedige voedselinname moet zijn, om de toevoer van koolhydraten in het bloed te verzekeren. Bovendien heeft insuline de neiging katabole processen te remmen die worden veroorzaakt door fysieke stress tijdens de training. De duur van de cursus in deze modus is 2-2,5 maanden.
  8. U kunt elke dag en zelfs 2 keer per dag injecties uitvoeren, maar dan moet de duur van de kuur worden teruggebracht tot 1,5 - 2 maanden.
  9. Als u ultrakort werkende insuline gebruikt, moet u de injectie meteen doen na een zware maaltijd die rijk is aan koolhydraten.
  10. Als u kortwerkende insuline gebruikt, moet u 30 minuten voor een zware maaltijd rijk aan koolhydraten een injectie toedienen.
  11. Op 1 IE insuline, moet u 6 gram koolhydraten innemen.
  12. Injecteer op verschillende plaatsen om lipodystrofie (onregelmatigheden in het onderhuidse vetweefsel) te voorkomen.
  13. Om de cursus met succes af te ronden, moet je een calorierijk dieet volgen, krachttraining volgen en sportvoeding gebruiken om aan te komen.

voorzorgsmaatregelen

  1. De cursus moet worden gestart met een kleine dosis - 5-10 U, om de reactie van het lichaam te controleren.
  2. Voer alleen subcutane injecties uit.
  3. Geef geen injectie voor de training.
  4. Geef geen injecties vlak voor het slapengaan.
  5. Na de injectie moet het lichaam worden voorzien van koolhydraten (bij een gezond persoon varieert de nuchtere bloedsuikerspiegel van 3 tot 5,5 mmol / l.) Elke insuline-eenheid verlaagt de bloedsuikerspiegel met 2,2 mmol / l. Als u 20 eenheden ultrakorte insuline prikt, kan hypoglycemie ontwikkelen.
  6. In de endocrinologie (waar insuline thuishoort) bestaat zoiets als een "broodeenheid". Ongeacht het type en de hoeveelheid van het product, ongeacht wat het is, een broodeenheid bevat 12-15 gram verteerbare koolhydraten. Het verhoogt de bloedsuikerspiegel met dezelfde hoeveelheid - 2,8 mmol / l - het heeft ongeveer 1,5-2 eenheden insuline nodig om door het lichaam te worden geabsorbeerd. Meer algemeen over deze berekeningsmaatregel vindt u op internet.
  7. Nu zullen we tellen. 10-15 eenheden insuline moeten worden ingenomen met 10-15 broodeenheden, dit is gelijk aan 120-150 g pure koolhydraten. Laat het bijvoorbeeld 300 - 450 gram wit brood zijn.

Bijwerkingen van insuline

  • Hypoglycemie of een verlaging van de bloedglucose, dit leidt tot alle andere manifestaties. Hypoglykemie kan zonder problemen worden voorkomen.
  • Jeuk in het injectiegebied
  • Allergie is zeer zeldzaam
  • Een afname van endogene insulinesecretie is alleen mogelijk bij lange kuren wanneer hoge doses insuline worden gebruikt.
  • Insuline HEEFT GEEN toxisch effect op de lever of de nieren, het veroorzaakt GEEN verstoring van de seksuele functie (potentie).

Indicaties voor gebruik van insuline

In kleine doses (5 - 10 U) wordt insuline gebruikt bij leverziekten (hepatitis, aanvankelijke stadia van cirrose), bij acidose, uitputting, verlies van voeding, furunculose, bij thyrotoxicose.

In de neuropsychiatrische praktijk wordt insuline gebruikt voor alcoholisme, voor uitputting van het zenuwstelsel (in doses die een hypoglycemische toestand met zich meebrengen).

In de psychiatrie wordt voor insulinetherapie (bij de behandeling van bepaalde vormen van schizofrenie, insuline-oplossing in grote hoeveelheden toegediend, die, met een geleidelijke verhoging van de doses, hypoglycemische shock veroorzaken).

In de dermatologie wordt insuline gebruikt voor diabetische toksidermii, als een niet-specifiek middel - voor eczeem, acne, urticaria, psoriasis, chronische pyodermie en gistlaesies.

Contra-indicaties voor medisch gebruik

Acute hepatitis, pancreatitis, nefritis, nieraandoening, maagzweer en darmzweer, gedecompenseerde hartziekte.

Wie Zijn Wij?

Urologische aandoeningen die vaak bij mannen worden gediagnosticeerd, omvatten kanker en prostaatadenoom. Om de eerste fase van deze pathologieën te identificeren, die gevaarlijk is voor de asymptomatische ontwikkeling, is het mogelijk met behulp van een prostaatspecifieke tumormarker.